Des espoirs thérapeutiques avant le stade métastatique

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Le mélanome cutané est une tumeur maligne des mélanocytes, cellules responsables de la couleur de la peau. Avec plus de 14 000 nouveaux cas par an en 2015, ce cancer arrive au 9e rang de tous les cancers en France.

Les UV sont connus pour augmenter le risque de mélanome mais les facteurs de risques les plus importants font partie inhérente de l’individu : avoir un phototype clair, beaucoup de grains de beauté, des antécédents personnels et/ou familiaux de mélanome.

Le pronostic du mélanome cutané est bon dans la majorité des cas. Il s’agit alors de mélanomes dont l’ana­lyse au microscope montre qu’ils sont peu épais. Les patients seront traités par la chirurgie et surveillés par leur dermatologue de ville et leur méde­cin généraliste. Malheureusement, environ 20 % des mélanomes cuta­nés primitifs vont développer des métastases. Ces rechutes s’observent plus volontiers à partir de mélanome « épais » ; dans ces cas, on propose généralement, lors du traitement chirurgical initial, un repérage du ganglion de drainage de la tumeur, dit « ganglion sentinelle ». Ces méla­nomes doivent être surveillés plus étroitement et des traitements pré­ventifs des rechutes donnés après la chirurgie (on parle de « traitement adjuvant ») viennent d’obtenir leur approbation à l’échelle européenne (bientôt remboursés en France) .

Des combinaisons efficaces

Des essais cliniques avec de nouvelles molécules prometteuses sont en cours. Soulignons l’implication des équipes françaises d’oncodermatologie.
Pr Céleste Lebbé, Hôpital Saint-Louis, AP-HP, Paris.

Avant de parler de ces traitements « adjuvants » il faut rappeler la ré­volution thérapeutique, immuno­thérapies et thérapies ciblées, qui a bouleversé en l’espace de dix ans à peine la prise en charge des patients atteints de mélanome au stade mé­tastatique. La recherche d’une muta­tion appelée « BRAF », présente dans 50 % des mélanomes, est capitale car elle confère au mélanome une sensi­bilité à des thérapies ciblées combi­nant un inhibiteur de BRAF et d’une autre enzyme, MEK. Deux « couples » de thérapies ciblées anti-BRAF MEK sont disponibles en France : l’asso­ciation vémurafenib-cobimetinib et l’association dabrafénib-tramétinib. Une troisième association encorafe­nib-binimetinib vient d’obtenir une autorisation européenne. Avec ces thérapies ciblées, l’effet est extrê­mement rapide et important. Si plus des trois quarts des patients sous thérapies ciblées ont développé des résistances au bout de trois ans et nécessitent le recours à d’autres trai­tements, certains maintiennent des réponses extrêmement prolongées avec une tolérance très acceptable.

A côté des thérapies ciblées, nous dis­posons d’immunothérapies. Il s’agit ici non pas de cibler directement la cellule tumorale, mais d’éduquer le système immunitaire du patient à combattre son cancer. On bloque, à l’aide d’anticorps, des molécules si­tuées à la surface des lymphocytes T, les légionnaires de notre système immunitaire. Ce blocage avec des anticorps anti-CTLA-4 (ipilimumab) ou anti PD-1 (nivolumab, pembroli­zumab et d’autres à venir) revient à maintenir les lymphocytes en état d’activation. Les anti-PD1 sont dé­sormais un standard thérapeutique dans la prise en charge du mélanome métastatique, que le mélanome soit ou non muté BRAF. Le taux de ré­ponse initial est moins spectaculaire que celui obtenu avec les thérapies ciblées, mais cet effet se maintient plus durablement. Si la vie des ma­lades souffrant de mélanome mé­tastatique a été bouleversée par ces innovations thérapeutiques, tous les malades ne répondent pas et beau­coup rechutent après une réponse initiale. L’avenir reposera sur des asso-ciations d’anti-PD1 à d’autres molé­cules comme les anti-CTLA-4. Des es­sais cliniques avec de nouvelles molé­cules prometteuses sont en cours. Soulignons l’implication des équipes françaises d’oncodermatologie.

La promesse des traitements adjuvants

Les thérapies ciblées mais aussi anti PD1 viennent d’obtenir l’autorisa­tion dans le traitement préventif dit « adjuvant » des rechutes, chez les patients avec atteinte ganglionnaire en réduisant le risque de rechute d’environ 50% .

Les thérapies ciblées ont des effets secondaires, pour la plupart peu graves et passagers. les anti PD1 sont remarquablement tolérés. Néanmoins si l’on sait manipuler efficacement le système immuni­taire contre les cellules tumorales, l’immunothérapie peut, au passage « armer » les lymphocytes contre des cellules normales du patient et engendrer des effets secondaires en règle passagers et gérables. Les effets secondaires endocriniens sont plus durables mais heureusement en règle aisés à compenser. Les toxi­cités cardiaques et neurologiques sont très rares. Beaucoup de centres, tels le groupe PATIO (Partage et Analyse des Toxicités en Immuno-Oncologie) APHP Saint Louis Bichat Lariboisière, organisent des réu­nions interdisciplinaires pour amé­liorer la gestion de ces toxicités.

Ces avancées donnent une nouvelle dimension à la relation médecin-patient nécessitant le partage d’in­formation et une concertation dans la prise des risques. Elles représen­tent également un solide espoir de diminuer la mortalité par mélanome.

Pierre Mongis

Article extrait du dossier Grand Angle – Spécial dermatologie, réalisé par CommEdition, paru dans Le Monde daté du 13 décembre 2018.